迟发性脑缺血（DCI）是动脉瘤性蛛网膜下腔出血（aSAH）患者常见的并发症之一，多与SAH后动脉痉挛（aVSP）相关。挽救治疗虽被推荐用于上述患者，但仍缺乏强有力的随机临床试验证据。来自SAHIT协作组的MichaelL.Martini等人对来自于SAHIT试验的位发生aVSP或DCI患者进行了倾向评分匹配的机器学习建模，评估了该类患者3个月的良好预后是否与行挽救治疗相关。结果于年7月2日在线发表在JNeurosurg。
PMID:
DOI:10./.12.JNS
01
研究背景
迟发性脑缺血（DCI）是动脉瘤性蛛网膜下腔出血（aSAH）的常见并发症，与经血管造影和经颅多普勒（TCD）发现血管痉挛（aVSP）密切相关。对于发生aVSP或DCI的患者，建议采用挽救治疗，包括球囊血管成形术、动脉内输注血管扩张药物和诱发高血压。尽管这些疗法已经使用了40多年，但几乎没有证据表明它们是安全有效的。大多数使用这些药物的证据均来自单中心少数患者的回顾性研究。此外，少数挽救治疗的随机对照试验（RCT）未发现其对临床结局的影响。这些研究未观察到获益的潜在原因可能为结果确为阴性、结果测量的不敏感、患者选择和试验设计方案欠佳。此外，对患者和疾病特征的不当理解可能影响不同挽救形式的结局，对没有aVSP和DCI不良预后风险的患者进行挽救治疗，便无法从中获益。例如，一项诱发性高血压的随机对照试验发现，这种治疗使严重不良事件的风险增加了一倍，并且对临床结局没有影响。一个可能的原因是，诊断为DCI但没有脑缺血症状的患者也被包括在内，尽管理论上他们不能从挽救治疗中获益。因此，SAH管理中的一个主要挑战是了解哪些特征和治疗方案与SAH后血管痉挛的良好或不良结局相关。
为了定量调查不同患者风险因素对功能结果的影响，并深入了解哪些患者可能从挽救治疗中获益，作者对蛛网膜下腔出血国际试验者（SAHIT）数据库中多个中心收集的个体患者数据进行了前瞻性分析。本研究的主要目的是使用新的基于博弈论的可解释机器学习（ML）（补充性方法）和倾向性评分匹配分析方法，以确定行挽救治疗与SAH后血管痉挛的3个月良好预后是否相关，并进一步确定那些更可能从挽救治疗中获益的患者群体以及其预后相关的因素。这些可解释的ML技术具有识别重要变量、潜在模糊变量的交互作用以及数据模式的优势，这些变量有助于研究人员发现使用传统统计方法不易发觉的患者结局。
02
研究方法
?数据源
该研究数据来源于SAHIT库中的9项研究：①Clazosentan(内皮素受体拮抗剂)用于改善SAH后发生的神经缺血和梗死的试验（CONSCIOUS-1），这是一项2期RCT，患者在SAH后随机接受安慰剂或三倍剂量的Clazosentan；②SAH后的白蛋白研究（ALISAH），一项多中心、非盲、剂量递增试验，该试验中患者于蛛血后接受不同剂量的人血白蛋白；③蛛网膜下腔治疗数据库（DSAT），一个单中心回顾性研究，收集了该中心临床分级差的SAH；④海因里希Hein大学（HHU）在德国进行严重SAH后行脑室内注射纤溶药物和低频旋转的非盲2期RCT；⑤蛛血后使用尼莫地平微粒以降低其毒性并增强疗效的研究（NEWTON-1），一项多中心、非盲、1/2a期RCT，用于确定蛛血后尼莫地平缓释进入脑室内的最大耐受剂量；⑥以及其他4项前瞻性3期随机对照试验的数据，这4项研究了甲磺酸替拉扎特的疗效（Tirilazad研究）。之所以选择这些研究，是因为他们均使用了当前公认的aVSP和/或DCI这些术语、挽救治疗并评估了3个月时的临床结局。尽管每个试验的实验组和对照组都包含在数据集中，但值得注意的是，本研究中的随机对照试验并未显示其干预措施的治疗效果。此外，所有纳入的随机对照试验均未显示与各自治疗组的治疗相关的具有统计学意义的严重不良事件，也未说明选择偏倚的任何证据或考虑。如果SAH后出现血管痉挛（脑血管造影或TCD证实）或DCI，并且记录了3个月的结果，那么这些数据完整的患者被纳入本研究。
?变量
收集了基线入院特征，包括格拉斯哥昏迷评分（GCS）评分、世界神经外科学会联合会（WFNS）评分、Fisher评分和改良Fisher评分。动脉瘤数据包括动脉瘤大小（按15mm、15-24mm或≥25mm分类）和位置，载瘤动脉是大脑前动脉、颈内动脉（ICA）、大脑中动脉或后循环动脉，治疗动脉瘤的手术方式和SAH后的时间（手术时间）。
同时，还记录了血管痉挛和DCI特征以及并发症：1）包括术后神经功能恶化的天数，aVSP是否严重（定义为与基线相比狭窄50%），血管痉挛是否表现出症状（DCI），血管造影、TCD、CT灌注或结合这些检查证实血管痉挛，以及出现脑梗塞。另外还包括头颅CT显示中线移位、脑积水、脑室内出血、脑水肿和脑内血肿。2）SAH并发症则包括中枢神经系统感染、尿路感染、肺炎、肺水肿和发热。3）同时记录实施挽救治疗的患者的管理数据，包括血管痉挛的预防性治疗、抗惊厥药物的使用以及动脉瘤修复术后的治疗。挽救治疗为介入治疗（包括血管成形术和动脉内注药）或非介入治疗（包括3H治疗——诱发高血压、高血容量或血液稀释[即血流动力学治疗]）。3个月时的临床结果用格拉斯哥预后量表（GOS）评分进行描述，GOS评分为4-5分认为是良好功能结局。每项研究中血管痉挛的确定均来自研究者的意见以确保血管痉挛的诊断是由患者的临床表现决定的，因为是否为患者提供挽救治疗依赖于研究者的直觉。当然，每项研究都有明确的检测血管痉挛的方法，包括通过血管造影（CONSCIOUS-1、NEWTON-1、DSAT、HHU、Tirilazad）；TCD（ALISAH，CONSCIOUS-1，Tirilazad）；CT灌注（HHU）；和/或症状学（Tirilazad、ALISAH、CONSCIOUS-1、DSAT）。
?预处理、ML和交叉验证
通过使用标准ML实践，将量化指标标准化、标度为单位方差，并归一化为单位常模。使用标签编码器从分类变量创建二进制。接下来，对于患者子集中随机缺失的数据，使用多变量特征插补将这些值建模为其他特征的函数。选择了10个插补集，得出了缺失值的估计值和置信区间，并进行了敏感性分析，以确定结果是否令人满意（补充表1）。在数据预处理后，通过使用各种ML分类器算法对挽救治疗和3个月GOS进行建模来预测结果。结合对比校准图（补充图1）的结果，最终实现了梯度增强算法，学习复杂的数据结构，包括高阶交互和非线性关系。在模型训练之前进行k倍交叉验证（k=5），随机分割研究群体样本，包括内部模型验证集（75%）以确保模型稳定性，最终用于模型评估集（25%）。在内部验证集中，使用4个折叠中的每一个作为训练数据对模型进行训练，然后使用剩余的折叠数据对模型进行验证。
为研究人群中的个体患者构建模型，然后进行聚合以进行人群水平推断。使用ROC曲线和曲线下面积评估模型预测能力。绘制校准曲线，以确保预测概率与每类概率的预期分布相匹配。使用Python3.7中的scikitlearn0.23.2包进行数据预处理、ML建模和交叉验证。
?倾向评分匹配与统计分析
以接受或未接受挽救治疗的患者之间基线特征的差异进行倾向评分匹配（补充表2和表3）。logistic回归模型用于估计个体患者的倾向评分。根据年龄、性别、种族、入院神经功能评分、入院改良Fisher评分、入院诊断、SAH到手术的时间、高血压、高脂血症、DCI/脑梗塞、严重aVSP、抗惊厥药的使用、SAH特征和脑水肿对挽救治疗进行回归分析。根据已知的临床意义或在挽救治疗分配中的重要性选择变量，通过预测挽救治疗的模型中增加的SHAP重要性来证明。在确认接受和未接受挽救治疗的患者之间的倾向评分分布有足够的重叠后，通过使用0.1标准差的卡尺严格筛选，在倾向性得分的logit上对队列进行1:1的匹配。
在基线和合并症、动脉瘤和蛛血特征、血管痉挛特征、并发症和临床结局方面，对接受和未接受挽救治疗的患者进行配对比较。分类变量采用卡方检验和Fisher检验进行比较，而连续变量采用t检验或Wilcoxon秩和检验进行比较。在抢救治疗和良好结果之间进行单变量回归分析。双尾p值0.05为有显著性差异。所有统计分析均在SAS9.4（SAS研究所）中进行。
03
研究结果
我们分析了例发生aVSP或DCI的患者。在这些患者中，名（31%）出现严重aVSP；经TCD显示血管痉挛例（82%）；例（43%）经历过DCI/脑梗死；例（54%）接受了挽救治疗；名（58%）的3个月GOS评分为4或5分（见表1）。
表1.倾向评分匹配队列——患者入院时的基线人口统计、共病、神经功能分级、动脉瘤、蛛网膜下腔出血、血管痉挛和治疗特征
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