PCV的治疗中EVEREST说需要联合PDT，PLANET说我不同意，究竟孰是孰非？近期新加坡国家健保集团教育科研部主任、医院眼科主任、眼科研究所高级顾问LimTockHan教授接受《国际眼科时讯》专访，梳理PCV各分型的特征和区别，并根据这些新发现对PCV治疗策略进行了详细阐述。
大杂烩PCV必须先分型，再做精准打击息肉样脉络膜血管病变（PCV）是极具争议性的特殊疾病。人们最初认为PCV是一种临床综合征，在ICGA中的诊断标志是存在结节性强荧光，曾经这是统一的诊断特征。但随后人们开始认识到，在这种诊断框架下，PCV可能会有不同的亚型或分组，这些亚型或分组的造影都表现为结节性ICG强荧光。正因如此，Lim教授认为应该以临床经验观察到的患者治疗反应和病理过程为基础，用不同的方法区分PCV的各个亚型或分组。有些患者在最小程度的治疗下疗效会很好，有些患者的治疗效果却很差，而且疾病进展很快，甚至会丧失视力，可见PCV这一术语是个大杂烩，而随着影像学的进步，我们开始拥有探索不同亚型的机会。
“治疗-复发”死循环？你可能遭遇了2型PCV日本的MitsukoYuzawa教授首先提出将PCV分为1型和2型。Yuzawa是日本PCV研究组的主席，是一位非常杰出的教授，在PCV方面有着特殊的专长。世界上如果只有一种PCV研究，那就是她的成果。Yuzawa教授在年发表了一篇论文，认为PCV实际上有不同的亚型，她将其标记为1型和2型。
1型指的是息肉状CNV，这意味着实际上脉络膜新生血管与年龄相关黄斑变性（AMD）的CNV非常相似，与经典CNV的区别在于这种CNV在边缘有结节性动脉瘤样扩张，因此提出了1型动脉瘤性CNV的术语。
Yuzawa教授认为，2型才是真正意义上的PCV，原因在于许多西方学者注意到了这类PCV与湿性AMD表现差别很大——更大量的出血，进展并不呈恶化趋势，但是会反复发作，出血期和静止期不断交替，总体预后好于典型AMD（持续恶化），所以这些病例被称为“典型PCV”。简而言之，她的分类是1型PCV更类似于湿性AMD，一种湿性AMD所致CNV的亚型，2型PCV是完全不同的临床表现，所以我们称之为典型的PCV。
区别1型与2型PCV要看是否有“滋养”在血管造影上，Yuzawa教授发现两种类型PCV的主要区别是是否存在滋养血管，共焦扫描激光检眼镜的成像技术，特别是使用cSLO-ICGA的动态相位，能够发现这些滋养血管。cSLO-ICGA可以在病变处清晰地显示出分支血管网的细节，特别适用于染料注射后连续成像30秒以上，你可以想象一个非常早期的图像，能够看到染料进入血管网，这在过去是不可能的。Lim教授回忆道，“当我还是一个实习生的时候，我记得当我们做ICGA的时候，我们必须在第一分钟连续地做立体配对。我们常尽可能多地捕捉图象，你至少需要5到10对立体图像，并选择一其中些好的。在常规的诊所里这几乎是不可能的，因为许多患者一看到光线进入眼睛就会感到不适，并会向后移动，完成检查非常困难。”
有了cSLO、ICGA、红外成像等就能够看到滋养血管的充盈，Yuzawa教授她立刻意识到有两种类型的PCV，一个你看不到滋养血管，然后另一个可以看得见。但是，如果你看到一个血管支流和染料并以分支方式向外扩散，这是ICGA上典型的分支血管网络，这与脉络膜新生血管没有什么不同。多年前我们都说BVN分支不同于CNV，但当同时对PCV和CNV进行cSLO和ICGA检查时，它们看起来都是一样的。讲到这里Lim教授补充道，“我们甚至邀请过几位专家到我们的影像中心，向他们展示截取到的多个图像，请其分辨这是CNV或是PCV，他们也无法区分。因此，我们更加怀疑PCV（至少这类息肉状CNV）是典型CNV的一个亚型，但伴有动脉瘤样扩张。但在谈到2型PCV时，你看不到滋养血管，cSLOICG上的一个典型表现是染料同时填充整个血管网络，它们没有很好的成像。你看不到经典的血管分支模式，你看到交叉的血管网与polyps同时填充，这种类型Yuzawa教授称之为2型。她后来证明了1型与2型的基因型是不同的，她也证明了1型比2型的脉络膜更薄。”
更为细化的PCV的A、B、C分型是什么？Lim教授介绍道，“当我们开始研究自己的临床病例时，我们开始看到不同的模式。从Yuzawa教授最初对PCV的描述中学习，我们意识到实际上有三种分型。有一种与Yuzawa教授提出的2型PCV一样，你可以看到这种交叉网络和动脉瘤扩张，但是在那些有分支血管网络的患者中，很有趣的是许多PCV患者的血管网没有渗漏。ICGA上的血管造影显示它们看起来像CNV，但它们是新月形的。这实际上是动脉瘤性扩张，而不是形成血管网，我们将其定义为B型。而另一组是血管网络泄漏、出血等，就像其他任何CNV一样，但它与常规CNV的区别是有动脉瘤性扩张。”
当Lim教授把文章投稿给某期刊时得到的回复是，“你不能使用1型，2型，这不是一个好主意，因为有1型、2型和3型CNV，现在你称PCV为1型、2型、3型，这太令人困惑了”。听取了审稿者的建议后Lim教授将PCV分型改为A、B、C型，实际上A型PCV与Yuzawa教授的2型CNV相似或相同。Lim教授认为PCV分型可能提示长期预后的差异，所以将Yuzawa教授的1型分为B型和C型，Lim教授的同事Dr.ColinTan后续的回顾性研究探讨了上述病例长期随访的结果后发现，如果PCV患者是A型，那么保持良好视力（定义为0.5）的预后比C型患者好50倍，且与患者接受的治疗无关，该研究提示这的确是一个真正不同的PCV亚型，至于是否意味着不同的治疗策略目前尚不清楚。
在EVEREST研究中，包括EVEREST1和EVEREST2，患者被随机分为PDT和雷珠单抗联合治疗组和雷珠单抗单药治疗组，实际上并没有区分A型、B型和C型，因为新研究得出的这些类型并没有被普遍接受。有很多怀疑论者说，也许A型只是早期的B型和C型，而B型是新月型C型等等，这并不奇怪，当时我们没有对A、B和C型进行分类，因此目前没有高级别的证据表明，如果你是A型，你必须接受这样的治疗，B型则应该是那样的。
联合PDT，何时成了“过度”治疗？Lim教授认为，如果患者是A型，长期预后是好的，进行联合治疗也会收到很好的疗效。但是，长期的预后是好的，即使是自然病程，其结局也是好的，所以这类患者治疗很容易。Lim教授个人不喜欢做全剂量或全流量的PDT，而是喜欢做半剂量PDT或半持续PDT，如果必要的话，可以补充PDT激光或对动脉瘤扩张A型（即Yuzawa的2型）进行热激光治疗。
当涉及到B型PCV，Lim教授介绍道，B型实际上是分支血管网，许多病灶长时间安静，它们可能活动，它们可能有少量渗漏，但问题的根源实际上是动脉瘤。因此采用与A型相似的治疗策略时我们知道长期预后并不好，但同样不要过度治疗。以往我们有过不幸的经历，用全剂量、全流量的PDT治疗这种新月形的血管网络，当时没有使用抗VEGF药物联合治疗，这是一个坏主意，因为在PDT治疗后它会出现剧烈渗出、反应性渗出。这也是为什么一项又一项的研究表明，如果单用PDT治疗效果不如PDT加上抗VEGF药。Lim教授认为至少部分原因是PDT单药治疗后的反应性渗出。
现在很少有人将PDT作为单一疗法，通常是将其与抗VEGF治疗结合起来，以实际减少反应性渗出物的几率。在B型患者中，如果你仔细使用B型患者的半剂量、半流量或半持续PDT治疗策略，并将PDT或激光聚焦在动脉瘤扩张上，你会得到很好的效果。
那个“坏家伙”CNV，可能对视力有益？如今一个非常重要的概念是，人们越来越认识到并非所有的CNV都是坏的，实际上有些CNV或脉络膜新生血管是有目的的，人们称之为代偿性脉络膜新生血管或成熟的脉络膜新生血管等。原因是人们发现，在部分患者中可观察到一个非常大的成熟血管网，有时覆盖整个黄斑，而视觉可能很好。其中一些病例是偶然发现的，因为另一只眼睛和图像中出现问题的患者是这样的——哦！天哪，这么大的血管网，但预后却是好的。
我们该怎么处理呢？主要的观点是不要过度治疗，如果它安静，就观察，因为这在本质上是代偿性的。这些血管是新生血管，由于缺血VEGF上调而生长，所以，它们是有目的的。
有趣的是，也有研究表明，覆盖在这种新月形CNV上的少量视网膜积液可能不像我们最初认为的那样有害。最初我们认为，如果光感受器旁边有液体，你必须马上清除它，这对光感受器有害。现在新的想法是，如果你不需要，你的治疗是基于视力而不是基于SRF厚度，在这个意义上来看与治疗B型PCV的经验实际上是非常相似的。对这种B型PCV你可以看到一个血管网，它可能会在几个月和几年后变得巨大，但预后是好的。当患者最初出现动脉瘤样扩张引起的问题时，网络越大，在某种程度上却更安全，因为病灶离中心凹处更远，而且你有时间作出应对，因为渗漏到达黄斑中心需要一段时间，你可以事先处理它。如果你不过度治疗，它们会很好。如果你在一个巨大的网络上做一个全剂量，全流量的PDT治疗，你会导致大量的VEGF释放，这不是一个好主意。
C型PCV，推荐抗VEGF与PDT的联合最后Lim教授介绍了C型PCV，其行为像CNV，但除了渗漏、出血的CNV，也有损害来自相关的动脉瘤扩张。在这个类型中PDT联合抗VEGF治疗是完美的。非常重要的概念是，这种病变经常需要持续的VEGF抑制。也就是说，如果你使用PDT破坏或导致完全的息肉萎缩，那么你实际上是在处理1型CNV，与处理其他1型CNV患者无差异。但是这个CNV如果从一开始就有大量渗漏，而且你会预见到它再次泄漏，因此TE的治疗策略更适宜。对于一些病变活跃的患者，你可以像对待活跃的1型CNV患者那样处理。现在最后一个问题是，这些病变实际上都是1型CNV。在OCT检查中我们根据病变位置对CNV进行分类，如果病变位于RPE之下，则为1型，位于RPE之上但视网膜之下则为2型，如果它开始于视网膜内，则为3型，目前由Dr.Froin提出的命名这个方式已被广泛使用。有趣的是，PCV都是1型。Lim教授随后提出了一个非常令人困惑的问题：如果你在OCT上观察到2型膜或者2型CNV，然后你用ICGA成像发现了动脉瘤扩张。那么根据定义，它们不是PCV，他们不是1型动脉瘤，因为他们是2型。一个非常重要的概念是，这些病变是2型CNV，在他看来不应该用PDT治疗，为什么？这些病变实际上在抗VEGF单药治疗中效果很好。注射几次后，你会看到息肉状结构消失。所以，你不需要做PDT。第二个问题是，如果你为这组患者做PDT，他认为这组还在会继续出现盘状瘢痕。
总之，一旦我们了解了血管造影如何破译病变是否是第一个1型、2型、3型CNV，并且在1型内是不是动脉瘤1型CNV，而另一组是交叉血管，血管网是安静的，麻烦的是动脉瘤扩张，这将帮助我们选择合理的治疗。此外Lim教授想强调的是，上述说法并不是基于一级证据。如果根据一级证据，只要有动脉瘤扩张，就都可归为息肉状脉络膜血管病，他认为今天的标准治疗是PDT与抗VEGF疗法的结合。
怎样利用ICGA鉴别PCV结构PCV诊断的里程碑仍然是ICGA。ICGA与FA有很多不同之处：首先，ICG是红外的，使用了波长更长的光，能穿透RPE看到脉络膜；其次，吲哚菁绿作为一种染料在血管腔内停留的时间更长，因为它能与98%的蛋白质结合，而荧光素实际上是与80%的蛋白质结合，荧光素很早就泄漏了，有20%的游离荧光素会在血管的早期出现，离开血管腔，破坏了血管的轮廓和边缘的显像，因此荧光素有利于显示有无渗漏，但不利于血管结构的成像，与之相反ICGA有利于描述血管结构。
当我们对polyps进行诊断性检查时就依赖于ICGA对息肉结构进行鉴定，但也会通过FA来判断谁是问题的制造者。对PCV病变成像时，ICGA可以帮助我们识别这些动脉瘤样扩张，称之为息肉或息肉状结构。现在，越来越多的证据表明这些动脉瘤样扩张，它们可能是囊性的，也可能是标准的动脉瘤。
ICGA识别息肉的关键在于，这种结节状强荧光并不是所有的局灶性ICG荧光都是由于动脉瘤扩张引起的，因为有许多东西可以引起局灶性ICG强荧光，例如中心性浆液性脉络膜视网膜病变（CSCR）的患者可能有脉络膜大血管的局灶性漏液，也可能有局灶性漏液到RPE，这给我们一个虚假的提示，即存在结节性强荧光，但事实并非如此。因此，当我们观察结节状的所谓局灶性强荧光时，我们必须经常与OCT交叉检查，如果局灶性强荧光的位置与OCT的RPE高度非常吻合，那么它就加强了诊断。还有很多其他的例子。
对于2型CNV，没有息肉状结构，还有一些其他的情况，就像糖尿病视网膜病变的微动脉瘤一样常见和简单，ICG也会显示局灶性强荧光，但你只看FA或只看OCT，它们是视网膜内的，在立体血管造影上它们是位于表面的，所以这些结构可以与PCV区别开来。因为有许多其他情况具有局灶性ICG强荧光，所以针对PCV我们设计了一种成像方法、阅读方法和诊断方法来减少主观判断干扰，即EVEREST标准。
EVEREST标准中的“六个特征”在EVERESTI研究中使用的EVEREST标准主要依赖ICGA（因为当时还是时域OCT时代）。既往文献均指出PCV是通过典型的局灶性或结节性ICG强荧光来诊断的，但是没有人确切定义“典型”这个词是指什么。Lim教授介绍道，除强荧光外我们应用其他六个特征，来提高诊断准确性。
其中两个特征来自于彩色眼底照片或标准眼底检查。第一，如果在大量黄斑下出血的情况下看到局灶性强荧光，那该病例很可能是PCV。当有大量的血液遮挡时，有时你看不到血管网的分支或其他特征，在没有任何其他标准的情况下如果看到局部强荧光，你很可能会与PCV打交道。第二，在眼底检查时经常会看到橙色结节，这些橙色结节与RPE升高相对应，但并非所有橙色结节都是由PCV引起的，典型的PED由于脉络膜肥厚也看起来是橙色的，所以这本身不是一个好的诊断标准，但在局部强荧光的情况下，在彩色眼底对应于一个橙色结节，这是一个诊断标准。
另外两个标准是基于ICGA，特别是早期阶段的显像，即我们之前讨论的动态阶段。其中一个特点是脉动性充盈（pulsatilefilling），即染料进入扩张动脉瘤时经常有脉动性充盈，这是PCV的特异性表现，很少有其他情况导致导致脉动性充盈。但这必须与假性脉动性充盈相鉴别，后者实际上是正常脉络膜脉管系统的搏动性充盈，而不是局限性结节性强荧光，有时候你会看到染料的颜色来回移动，这是一种正常现象。另一个特征是分支血管网的存在，当看到一个局灶性强荧光出现在分支血管网的周围，那么很可能是PCV。
其他两项经常使用的标准通常是需要共同定位并与OCT相关。无论我们在局部强荧光中看到什么，都应确定其在OCT的共同定位，正如前文所述，相应病变的位置应该是RPE之下，Bruch膜之上，这样就能完全诊断为PCV。这帮助我们区分很多情况，很多时候被人们称为polyps的可能是BRVO的视网膜微动脉瘤或CSCR等，而这些疾病需要选择不同的治疗方法。虽然这些病例中许多都对抗VEGF药物有反应，但它们对PDT没有反应。反之亦然，如果你与CSR或CSCR患者打交道，并用抗VEGF治疗，你将得不到任何反应，这就是为什么需要准确的诊断和必要的诊断标准。
在上世界的80年代或90年代眼底检查的标准做法是使用立体成像，血管造影仪总是采用立体成像，医生也相信阅读立体成像非常有帮助，Lim教授就是其中一员，但现在他发现大多数人不再看立体成像了，他自言还看立体成像的人“如恐龙一样”的少见。目前有一些诊断标准与立体成像相关，一个是立体上的结节状突起，你只能在立体成像上看到，另一个是结节状荧光周围的圆形晕。有人可能会说，这在现在并不重要，因为只要你应用SD-OCT就应该能够辨认，所以不需要立体成像。总之，对于那些不喜欢老式立体成像的人来说，仍然可以使用其他四个EVEREST标准，只是你必须经常回顾OCT。有了立体成像，有时你可以很快地进行诊断并继续下一步诊疗，但是如果你不做立体成像，建议应该经常用OCT复查。
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（来源：《国际眼科时讯》编辑部）
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