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眼表用药的途径和准则关系到眼病治疗的成败。眼的药代动力学有其自身的特征和原理;医生应该对眼部药物的传输和排出通道、药物的吸收、分布和失活与药代动力学性质之间的关系了如指掌。药物跨细胞膜通道是最关键的一部分。眼组织要想获得良好的药物浓度,则药物必须顺利通过血眼屏障:角膜上皮细胞、血房水屏障(在睫状体)和血视网膜屏障;只有对影响眼部药物进入组织的各种因素心中有数,才能把握眼表用药的途径和准则和常用药物的治疗原则。

关键词:药代动力学(Pharmacokinetics);角膜上皮(cornealepithelium);血眼屏障(bloodocularbarrier);滴眼液(eyedrops);乳剂(emulsion);结膜下注射(subconjunctivalinjection);纳米技术(nanotechnology);接触镜(contactlens)

眼球是一个解剖学和生理学非常独特的的复杂器官。眼球的结构可分为两个主要部分:前段和后段。眼前段占有约三分之一,其余部分由后段占据。角膜、结膜、房水、虹膜、睫状体和晶体组成前段;后段包括巩膜、脉络膜、视网膜色素上皮细胞、视网膜、视神经和玻璃体。眼前后段受到各种威胁视力疾病的影响。前段眼病的药物治疗,主要靠局部滴眼,有时加上结膜下注射给药,很少通过全身给药处理;常见的威胁视力的后段眼病,包括年龄相关性黄斑变性(AMD)和糖尿病性视网膜病变等,经眼表给药根本无法达到靶组织;一些新研发的药物,经结膜下和巩膜外途径有希望达到病变组织;目前临床的主要给药途径还得依靠玻璃体注射和全身给药。

由于材料学、制剂科学的进展,已经在眼前段药物释放方面取得了许多进步。新的眼部药物传递系统的设计能够在眼前段滞留较长时间并在前段靶组织维持有效药物浓度,没有或极少不良作用。传统的滴眼液只能在结膜囊滞留很短时间,一般小于5分钟,95-99%的药物经鼻泪管排出,只有1-5%达到靶组织。鉴于结膜面积远远大于角膜,所以经滴眼到达结膜囊的药液,绝大部分经由结膜血管扩散,而后进入全身循环,药物经鼻泪管排泄也是造成全身吸收的一个主要途径。全身吸收有时会造成副作用。如何使靶组织获得足够浓度的药物,而又不会引发全身副作用和眼部不适,是眼科用药设计的难题。

眼的药代动力学

为数不少的临床眼科医生对眼部药物的用药途径和药物排出通道可能了解不够全面,因而影响临床用药的准确性,有时因为对血眼屏障的部位和功能以及与用药之间的关系昏昏然而不知可否?以下示意图能够帮助大家梳理一下用药思路,或许对你的临床用药有所裨益。

1、眼部药物吸收、分布和消除的九条途径(1)

图3-1眼部药物传输和排出的九条途径

1)角膜吸收途径:从泪液经由角膜渗透进入前房

2)非角膜吸收途径:经由结膜和巩膜进入前葡萄膜

3)药物分布途径:经血流穿过血房水屏障进入前房

4)药物从前房消除途径:通过房水经小梁和Sclemm管排出

5)药物从房水经全身消除途径:经房水通过血房水屏障进入全身血循环排出

6)药物由全身向眼后节的分布途径:从血液透过血视网膜屏障分布到眼后段

7)玻璃体腔注射药物途径

8)药物经玻璃体消除途径:经后节跨越血视网膜屏障消除

9)药物从玻璃体通过后房从前路消除途径

在临床实践中,眼前段(角膜,结膜,巩膜,前葡萄膜)通常用眼局部滴眼液治疗。不幸的是,由于药物在结膜囊停留的时间只有几分钟,滴眼液迅速从眼表面排出,药物吸收和生物利用度非常低,通常小于5%。传统的长效剂型的生物利用度和持续时间可能略有增加,但它们没有获得患者的广泛认可。即使通过配方改变理化性质增加角膜和结膜上皮吸收,但药物也无法在后段取得有效浓度。

后段(视网膜,玻璃体,脉络膜)多采用高的药物剂量、通过玻璃体腔注射、球后注射或静脉注射获得有效治疗浓度。许多后段疾病用现有方法无法有效治疗。这些疾病包括年龄相关性黄斑变性、视网膜色素变性、糖尿病性视网膜病变和青光眼引起的神经变化。小分子和大的生物有机化合物如蛋白质和DNA向后段的传递都存在问题。具有较大化疗指数的药物(如抗生素)可以通过大剂量的全身应用,经血液循环透过血-视网膜屏障到达后段。

玻璃体腔注射是另一方法,但为侵入性,甚至有眼内炎风险。不是理想方法给药途径。因此,有越来越多的兴趣在于发展新的长效剂型。另一个研究在于开发有效的靶向药物,从血液流到达视网膜色素上皮和脉络膜血管。这种方法对治疗后段疾病有更多的突破,安全而有效。如抗体、寡核苷酸、基因、生长因子等对后段疾病的治疗。另一个问题是药物经结膜囊通过局部毛细血管或鼻泪管进入全身循环,大多数小分子药物的剂量在几分钟内被迅速吸收进循环系统,而眼部的生物利用度却小于5%。

1、角膜上皮和血眼屏障

角膜上皮屏障限制药物从泪液进入眼内。上皮细胞形成的紧密连接限制药物渗透越过角膜屏障。脂溶性药物的角膜渗透性比亲水性药物至少高一个数量级。尽管角膜上皮层的紧密性,药物从泪液到房水主要还是通过角膜渗透。在一般情况下,药物从结膜上皮比角膜上皮容易透过,其表面积也相当于角膜面积的近20倍。药物经球结膜吸收已得到越来越多的

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