黄炎彭米林翻译张丽娜校对
摘要
创伤性脑损伤（TBI）在中国的发生率比世界上大多数其他国家高，这使TBI成为一个主要的公共卫生问题。中国TBI的人口死亡率约为13例/10万人，与其他国家报告的发生率相似。各项措施的实施，如道路交通安全立法，神经外科重症监护室的建立，以及循证指南的制定，都有助于提高中国TBI患者的预防和护理。然而，仍存在许多挑战，TBI监护的区域差异进一步加剧了这些挑战。高级监测，如颅内压监测，还没有普遍应用。在过去30年中，中国TBI研究的质量得到了显着提高，越来越多的临床试验证明了这一点。大量TBI患者和专门创伤中心为中国的TBI研究提供了独特的机会。此外，中国与国际组织之间研究合作的形成和发展对于提高中国TBI监护管理和研究的质量以及改善患者的生活质量至关重要。
背景
全球超过万人/年发生创伤性脑损伤（TBI），约一半的人口一生中可能会有一次或多次TBI。截至年底，中国人口超过13.9亿，约占世界人口的18%。中国TBI患者显著超过绝大多数国家，给社会及家庭造成巨大负担。
道路交通事故是中国的TBI最常见原因。然而，在过去的三十年中，几项道路交通安全措施的实施，相应地降低了交通相关TBI的发生率。此外，自20世纪80年代以来，由于大脑监测技术的进步，新的TBI管理指南实施，以及更多的神经外科培训计划，TBI患者的治疗已经得到了实质性的改善。更多的资源（如政府的财政支持）和现代化的设施（如专门的创伤中心），包括神经外科重症监护室、颅内压监测仪、CT、MRI、数字减影血管造影和脑电图，进一步改善了TBI患者的治疗。然而，这些措施的实施并不普遍，而且由于医疗服务的准入和质量的差异，中国国内存在很大的区域差异（即，主要是农村地区与城市地区，以及西部与东部地区）。与高收入国家相比，中国针对TBI的预防策略较少，对TBI的临床试验也较少。然而，中国的TBI研究正从回顾性临床数据分析转向前瞻性随机对照试验。
这篇综述涵盖了流行病学、中国TBI治疗方案研究进展及未来研究展望。我们还重点强调了未来的挑战并探讨提升中国TBI患者研究和存活患者治疗对生活的影响。
TBI流行病学
在过去的30年里，中国的TBI发病率没有全国性的数据。然而，在20世纪80年代进行的几项基于人群的大规模研究显示，每年TBI的发生率为55.4-64.1例/10万人。这相当于中国每年大约有-例新发TBI病例，其发病率远低于美国等高收入国家报告的发病率。（[.7例/例/年]和新西兰[.0例/例/年]），可能存在不完全的患者人口统计学数据情况，例如很难确定诊断（例如，轻度脑外伤患者）和证实诊断（例如农村地区患者）困难的患者。
年至年，中国政府对全国23个省市进行了TBI的流行率调查（图1）。除重庆（68.2例）、贵州（.7例）和广东（.6例）外，患病率均为例/10万人。然而，中国缺乏关于TBI的最新流行病学数据，使得对这些结果的解释变得困难。
TBI的原因
年至年，我国18项回顾性临床研究共报告急性TBI例，其中5-22例为道路交通事故（例，占53.0%），跌倒（例，占28.6%），暴力（例，占6.8%），其他原因（例，占11.6%），如运动损伤（图2）。成人和儿童群体之间也存在差异。在例成人TBI患者中，道路交通事故占例（55.6%），跌倒占例（26.9%），暴力占例（6.3%）。在名有TBI儿童中，交通事故占到例（45.0%），跌倒占到例（34.1%），暴力占到例（8.3%）。
中国TBI病因分布在年至年间发生了变化。交通事故引起的脑外伤病例从年至年的例（56.0%）减少到年至年的例（52.9%）。然而，同一时期内，由于跌倒而引起的TBI病例数量相似（年至年为例（27.0%），年至年为例（25.8%）。另一方面，暴力导致的TBI从年到年的例（5.9%）增加到年到年期间的（9.3%）。目前，中国道路交通事故造成的TBI的负担比欧洲和美国报告的要高，在欧洲和美国，跌倒是55岁以上人群TBI的主要原因。我们预计，中国与道路交通相关的TBI率将进一步下降，与跌倒相关的TBI率将进一步上升，与高收入国家报告的TBI流行病学模式的变化趋于一致。
交通相关TBI
中国道路交通事故造成的TBI与汽车数量的增长同步，中国汽车数量增加了近五倍（从年的万辆增加到年的2.95亿辆）。在同一时期，与交通相关的伤亡人数增加了%，从人增加到人。年的峰值死亡率为，年的峰值受伤率为。由于与交通有关的死亡和伤害也与酒精滥用有关，公共安全部于年颁布了《酒驾惩罚法则》，该法宣布所有被发现超过法定酒精限值（毫升血液中酒精含量≥80毫克）的司机可能会被判入狱。从此以后，酒精相关的交通事故迅速减少，受伤人数从年到年减少了64.2%（人到人）。年至年期间，与交通有关的死亡率也下降了44.3%（至起事故）（附录）。交通相关死亡和伤害的数量下降，特别是年之后，至少部分与中国实施酒驾惩罚法则有关。
在过去的10年里，轻便摩托车（在中国称为电动车）的数量显著增加，并导致交通拥挤。电动车的注册人数增加了%，从年的1.01亿人增加到年的2.26亿人。年，电动车骑手事故死亡人数增加了2.74倍（共增加名患者），受伤人数增加了2.40倍（共增加名患者），而年的死亡人数为人，受伤人数为人（附录）。
以下原因可能与电动车车辆事故的增加有关：电动车数量明显增加；电动车速度可达公里/小时；电动车驾驶员经常不戴头盔，不遵守交通法规，人行道上允许使用电动车，因此与行人竞争；电动脚踏车是无声的，这会降低行人对附近机电动车的警惕。为减少电动车相关事故的发生，中国公安部于年4月颁布了《全国电动机动车辆法》，其中包括以下内容：最高限速必须小于25km/h，最大功率必须小于瓦，电压必须小于48伏，电动摩托车（包括电池）的总重量必须小于55公斤，高度和宽度分别必须小于1.1米和45厘米。
暴力相关性TBI
在道路交通事故和跌倒之后，与暴力有关的交通事故是中国交通事故的第三大原因（第二次事故）。一项对11医院的调查显示，名住院的TBI患者中，名（10%；名（84%）男性和名（16%）女性是由暴力造成的。暴力性颅脑损伤患者多为中青年（例（16%）年龄≤20岁，例（54%）年龄21-40岁，例（26%）年龄41-60岁，例（5%）年龄60岁），暴力性颅脑损伤主要由钝物（例（56%），尖锐或切割器械（例（12%），枪击（10例（1%）引起。其他原因（例[32%），如拳击损伤不常见。在同一项调查中，大多数患者（例，83%）有轻度颅脑损伤（格拉斯哥昏迷量表，GCS13-15），例（7%）有中度颅脑损伤（GCS9-12），例（10%）有重度颅脑损伤（GCS3-8）。大多数患者（例（92%），预后良好，例（4%）患者预后不良（死亡、植物人状态，或严重残疾），剩下的76名患者没有记录。总之，在中国，大多数TBI都是由钝性物体引起的，其中青年和中年男性最有可能是这种方式的颅脑损伤，他们中的大多数人都有较好的结局。
值得注意的是，枪击引起的颅脑损伤非常罕见（起暴力案件中的10起），尽管暴力是中国颅脑损伤的第三大原因。与枪支有关的TBI发生率之所以低，是因为中国有世界上最严格的枪支管制法律，在该法律中，对武器的所有权、分配和运输都将处以严密监禁。
TBI后结局
在过去的二十年里中国TBI患者结局情况有所改善。一项基于人群的研究使用了全国疾病监测点系统数据（包括个报告点，通过分层整群随机抽样选择，覆盖了中国人口的1%代表性样本），显示年龄调整后的TBI死亡率从年的17.06/下降到年的12.99。年的值与欧洲报告的相似。年至年，中国头部外伤数据库从中国47家医院收集了例颅脑损伤患者的数据。在例（23%）严重TBI患者中，这些数据显示例（27%）患者死亡，例（53%）有不良预后。从年至年共报告例重型TBI患者中，重型TBI的总死亡率为例（27%；图3），因此，中国重型TBI的死亡率与欧洲和北美报告的死亡率相似。
TBI治疗进展
在过去20年由于立法、医疗政策和临床管理领域的进展，中国TBI患者的预后有所改善。自从中国对外开放以来，许多中国神经外科医生都曾经接受过北美和欧洲的培训。这一经验促使中国颅脑外伤专家撰写并发表了一系列关于外科治疗、药物治疗、颅内压监测、去骨瓣减压术、外伤后脑积水的处理、昏迷唤醒程序、外伤性颅骨缺损的颅骨成形术、创伤性颅脑损伤后癫痫的预防和管理、创伤性脑损伤应激性溃疡的预防和管理的指南和共识报告。这些指指南和共识报告已经显著改变了中国神经外科治疗TBI的方式，促使治疗从经验医学走向循证医学，例如，颅内压监测导向的去骨瓣减压术指征。治疗管理的改善可能在提高中国TBI患者的预后方面发挥了重要作用。
此外，自20世纪80年代以来，中国的医疗设施，如神经外科重症监护病房，也有了很大的改善，院前管理医院（一级或二级）的速度也逐步提高。例如，一项研究表明，77例TBI患者从急救电话到救护车到达受伤地点的时间平均为11.8分钟（标准差±2.2分钟）。免费电话紧急电话系统成立于年，以方便快速应对医疗紧急情况和迅速运送病人。配备齐全的救护车和医生护士现在也遍布全国，包括中国偏远地区。此外，一些大城市现在也可以提供直升机，用于快速运送重伤患者，包括急性TBI患者。全国范围内神经外科服务的提高确保了绝大多数急性TBI医院时能够得到快速诊断和治疗。
在过去的十年里，现代影像学，包括CT、MRI和数字减影血管造影的应用对TBI患者的治疗有重要帮助，我国各个医院均可以对TBI患者进行CT扫描。我医院在神经外科重症监护室或手术室配备便携式CT扫描仪，能快速方便地进行CT扫描。许多创伤性颅脑损伤中心都有很多监测设备，包括颅内压力监测、脑温监测、脑氧、脑功能（通过脑电图监测）和脑微透析等。颅内压监测广泛应用与颅脑创伤患者以评估颅内状态。据估计，目前临床上使用的颅内压监测装置有多个，中国每年有00多个颅内压监测导管应用于颅脑创伤患者。在过去的十年中，颅内压监测的增加显著改善了严重创伤性颅脑损伤患者的决策和管理。然而，脑氧监测应用的还能很少者，可能与脑组织氧监测的导管需要者家属支付费用，政府健康保险或公共健康保险无法覆盖报销费用相关。因此，对于对颅脑创伤研究感兴趣的中心来说，导管使用仍然受到一定程度的限制。床边脑电图监测越来越广泛地应用于创伤后（非惊厥性）癫痫的诊断，并用于对昏迷TBI患者预后的早期预测。
TBI研究
国际合作日益增加，有助于中国研究融入国际社会。例如，在一项多中心随机对照试验（HITV）中，研究人员研究了尼莫地平对21例TBI后蛛网膜下腔出血的中国患者影响。CRASH-2是一项随机、安慰剂对照试验，试验氨甲环酸对严重出血创伤患者死亡、血管闭塞事件和输血的影响。另外一项研究调查了孕酮对急性重度创伤性颅脑损伤患者预后的影响。
一项国际合作Center-TBI项目前瞻性地收集了注册数据（中国例，欧洲68例），旨在描述TBI患者的特征并进行有效性研究。目前正在进行这种比较研究，以探讨欧洲和中国之间的结构和过程相关差异及其与出院结局的关系。
中国神经外科医生正在积极寻求更多加强中国临床研究融入国际社会的国际合作的机会。在过去3年中，中国政府每年资助十多个前瞻性TBI临床研究项目，包括国际合作（附录）。自20世纪80年代以来，基于PubMed搜索，中国在国际同行评审期刊上发表TBI研究的数量也从30年前的几乎空白增加到年以来的每年数百篇。例如，仅在年，就有篇中国学者论文发表在英文期刊上，TBI在英文期刊上发表了篇论文（其中大部分是同行评议的），其中篇论文发表在中文知网收录期刊（中文版本的pubmed）上发表。年11月12日，我们在clinicaltrials.gov网站和中国临床试验注册处（附录）上发现了中国神经外科医生或神经学家对TBI进行的56项随机对照试验注册。在下面的章节中，我们将介绍一些已经完成或正在进行的中国临床研究的案例。
脑功能监测
关于TBI颅内压监测的有效性，世界范围内仍存在一些争议。22医院进行了一项多中心回顾性、观察性研究，纳入了例急性中度（GCS9–12）或重度（GCS3–8）的TBI患者，其中包括名有颅内压监测患者和名无颅内压监测的患者。与无监测组相比，颅内压监测组患者在6个月死亡率或6个月不良预后方面均无差异。特别是，对于严重TBI患者，监测组在6个月死亡率和不良预后也均无差异。然而，对于非常严重的（GCS3-5）TBI患者，多变量逻辑回归显示颅内压监测组的6个月死亡率明显低于无监测组。因此，非常严重的TBI患者实施颅内压监测可能是有益的。
对例急性TBI患者进行前瞻性、观察性临床试验，采用脑室外引流或脑实质内纤维光导探头监测颅内压，研究两种颅内压监测的效果。结果表明，与用脑实质内纤维光导探头监测的患者相比，用脑室外引流方法监测的患者在损伤后6个月的生存率明显较高。在比较器械相关并发症的数量时，两组之间没有差异。根据这些发现，TBI患者常规放置脑室外引流管可能是有益的。
TBI患者的脑组织氧压和脑温度也可以监测。一项对名因严重TBI住院患者的研究表明，颅内压、脑灌注压和脑组织氧分压可有效预测预后。一项多中心、前瞻性、观察性研究测量了51例急性TBI患者的大脑温度，发现术后最高温度超过39°C与入院时更严重的损伤和更差的预后相关。因此，脑温可能是预测TBI患者预后的重要指标。
难治性颅内高压的去骨瓣减压术
严重TBI患者因大面积脑挫伤、脑内或硬膜下血肿和脑水肿导致的顽固性颅内高压与不良临床预后相关。对于创伤性颅内高压的外科治疗，有国际公认的共识。然而，对于难治性颅内高压的去骨瓣手术减压的最佳技术方法仍有争议。
一个多中心随机对照试验和一个单中心、随机对照试验，比较大骨瓣减压（定义为12cm×15cm）与常规小骨瓣减压术（定义为6cm×8cm）对重型创伤性颅脑损伤合并由于单侧大面积额颞叶挫伤、脑内或硬膜下血肿或脑水肿引起的顽固性颅高压患者的良好预后结局（良好恢复和中度残疾）影响。两项随机对照试验均表明，与常规小骨瓣减压术患者相比，接受大骨瓣减压术患者的预后显著改善。这些结果表明，对于顽固性颅内高压的严重TBI患者，应采用大面积减压开颅手术（直径≥12cm×15cm或15cm）。在严重TBI患者的治疗指南中，也建议采用大骨瓣减压开颅手术（II级A证据）。此外，中国创伤性颅脑损伤委员会也建议单侧或双侧大骨瓣减压术治疗顽固性颅内高压的重型TBI患者。单侧或双侧大骨瓣减压术的适应证包括进行性神经功能恶化、脑内血肿、挫伤或水肿伴中线移位超过5mm，CT显示脑池受压，颅内压超过30mmHg超过30分钟。
外科手术减压作为大面积脑挫伤和脑水肿引起的难治性颅内高压的最后一步治疗，通常会导致大的颅骨缺损，进而导致严重并发症（例如硬膜下积液，颅骨缺陷导致头皮萎缩，外科减压后的脑积水）。在中国，到年颅骨成形术通常都是在去骨瓣减压术后至少6个月进行。去骨瓣减压术后早期进行颅骨成形的安全性和有效性证据目前尚不确定。一项病例对照队列研究比较了去骨瓣减压开颅术后5-8周（早期）接受颅骨成形术与至少术后12周（晚期）接受颅骨成形术的患者结局。与接受晚期颅骨成形术的患者相比，接受早期颅骨成形术的患者的格拉斯哥预后评分和卡诺夫斯基表现评分（Karnofsky）都要更好，差异具有明显统计学意义。此外，与接受晚期颅骨成形术的患者相比，接受早期颅骨成形术的患者的脑灌注也有所改善。如果没有禁忌症，中国颅脑外伤委员会建议早期进行颅骨成形术。
严重TBI的低温治疗
自20世纪90年代以来，中国、欧洲、日本和美国已应用轻度到中度的低温治疗了0多名严重TBI患者。然而，轻度到中度低温能否改善严重TBI患者的预后仍有争议。短期轻度低温（48小时）对严重TBI患者没有效果，并且在早期复温期间还可能造成颅内压反弹升高，对预后结局产生不利影响。长程低温可能可以避免颅内压反弹的风险。一项多中心、随机对照试验，对美国和加拿大名重度TBI患者在受伤后2.5小时内应用短期（48小时）轻度（33°C）低温治疗，没有发现结局改善。相比之下，中国进行的随机对照试验比较了长程轻度（5天）低温与常温对严重TBI患者预后的影响。这项研究发现，严重TBI后的长程轻度低温显著降低了颅内压，改善了脑组织氧合，并改善了患者预后。值得注意的是，长程轻度低温不会出现反弹颅内压，也不会导致严重并发症，特别是肺炎。然而，这三个单中心随机对照试验的数据还不足以支持严重TBI后长程轻度低温是有利的结论。一项多中心随机对照试验正在进行中，以证实长程轻度低温对严重TBI的疗效(NCT)。
右正中神经刺激
约10-15%的严重TBI患者仍处于昏迷或植物状态，如永久性植物状态。严重TBI患者的康复是一个复杂的过程，尤其是随着昏迷患者意识和认知的恢复。不幸的是，目前还没有一级证据支持可以改善昏迷患者的神经功能结局。然而，一项纳入了例重度TBI昏迷患者的单中心，随机对照试验表明，与未接受正中神经刺激治疗的患者相比，接受正中神经刺激治疗的患者平均GCS明显增加，恢复意识的患者比例更高，植物状态状态患者比例更低。然而，需要多中心、随机对照试验来证实右正中神经刺激治疗对严重TBI昏迷患者的治疗效果。亚洲的一项26个中心的随机对照研究目前正在评估TBI后7-14天开始对外伤性昏迷患者进行右正中神经刺激治疗的有效性（NCT0264）。该试验旨在评估早期右正中神经刺激治疗干预对昏迷的脑外伤患者治疗效果，并确定可能对治疗有反应的患者特征。中国颅脑外伤委员会建议在神经外科重症监护室尽早对患者进行右正中神经刺激治疗，因为其安全性和潜在可能的治疗效益。
慢性硬膜下血肿
为了明确阿托伐他汀在慢性硬膜下血肿保守治疗中的效果，进行了一项多中心、随机对照试验。入选标准包括18-90岁的有症状患者，CT扫描诊断为单侧或双侧幕上慢性硬膜下血肿，为进行慢性硬膜下血肿手术，前6个月未接受他汀类药物治疗。阿托伐他汀组98例，安慰剂组98例。治疗8周后接受阿托伐他汀治疗组的患者血肿体积减少比安慰剂组患者明显多（多减少12.55mL）。阿托伐他汀组45例（46%）患者的神经功能明显改善，而安慰剂组28例（29%）患者的神经功能明显改善。因此，阿托伐他汀可能是治疗慢性硬膜下血肿的一种安全有效的非手术方法。这些发现可能改变未来慢性硬膜下血肿的一线治疗方案。
TBI后癫痫的预防
一项来源于城市一级创伤中心前瞻性观察研究，调查了美国（n=）和中国（n=）的钝性TBI患者早期临床可见癫痫的发病率。所有来自美国创伤中心的患者都接受了左乙拉西坦的癫痫预防治疗，但中国患者没有接受癫痫预防治疗。总的来说，接受癫痫预防治疗的患者中有10例（4%）有早期癫痫发作，而没有接受任何预防治疗患者中有7例（3%）有早期癫痫发作。因此，这项研究结果表明，钝性TBI后常规进行早期癫痫预防治疗没有益处。
TBI治疗的挑战和机遇
尽管在对脑外伤患者的治疗和预后结局（如年龄调整后的脑外伤死亡率和严重脑外伤后的死亡率）方面数据与高收入国家类似，但中国仍面临着TBI治疗方面的挑战。例如，中国没有全国性的TBI患病率报告。因为中国城市大多数情况下都存在大量的车辆拥堵，医院的交通延误非常常见的。尽医院有直升机着陆点，但是只有极少数严重TBI患者通过直升机或医医院。这种紧急治疗的延迟导致严重TBI患者失去治疗的黄金时段，特别是那些需要紧急手术干预以清除大面积颅内血肿或去骨瓣开颅手术以减少顽固性颅内高压的患者。此外，在适当的院前护理条件下，TBI患者的院前救护并不理想。在中国迫切的需要针对TBI患者管理的培训项目。医院缺乏神经外科专科监护室，大多数严重创伤性颅脑损伤患者由缺乏神经外科主治医师参与管理的综合ICU医生进行治疗。此外，训练有素的神经外科医师非常匮乏，特别是在中国西部地区和大城市以外，患者获得专业重症治疗的机会有限。全国只有约1名神经外科医师，每年需要治疗数百万例中枢神经系统疾病，其中包括多万例创伤性颅脑损伤。此外，我国基于循证管理的理念还处于起步阶段，需要进一步完善。尽管努力做到规范化管理，但使用未经证实治疗效果的医疗措施现象仍然很常见。很多神经外科医生根据个人经验治疗TBI患者。全国范围内国家健康医疗保险和商业健康保险公司都不支付的颅内压或其他脑功能监测的导管费用。提高对这些问题的认识可以帮助指导卫生医疗政策，并引导投资以克服这些在创伤性颅脑损伤患者治疗中的不足，并将进一步改善中国TBI患者的预后。
中国政府为改善医疗设备包括为治疗TBI，提供了巨大金额的财政支助。年7月，中国卫健委发布文件，要求一、医院为所有外伤患者，包括TBI患者设立创伤中心。此外，在交通拥挤的大城市，越来越多的一级和医院现在都配有医疗直升机着陆点，以方便快速运送创伤性脑损伤患者。医院建立了神经外科重症监护室，为急性创伤性颅脑损伤患者提供治疗，以确保有丰富TBI治疗经验的神经外科医师参与管理。医学院校每年培训约名神经外科住院医师，以满足全国特别是西部地区的临床需求。年，中国卫生部发布了一份文件，规定所有从医学院毕业的医学生必须接受2-3年的住院医师培训，才能进行国家住院医师临床执业考试。此外，在中国10多个大城市开展了为期3-4年的神经外科专科医生培训。更重要的是，越来越多的中国神经外科医生接受基于循证证据，而不是根据个人经验指导治疗TBI患者。此外，许多年轻的中国神经外科医生获得基金支持，在欧洲国家和北美学习了现代知识和技能后返回中国。这种合作关系促进了国际合作的发展，并对中国的TBI研究增加起到了重要作用。
结论和未来发展方向
一系列TBI预防和治疗方面的进步（如建立更多的神经外科重症监护病房，增加脑功能监测的应用，脑影像学的发展，制订基于循证的指南）促进了我国TBI治疗的进步。然而，仍然有许多方面有待改进，特别是实现全中国TBI的规范化治疗。这些改进可以通过对年轻神经外科医师的培训计划项目、改进偏远地区的医疗设备以及为开展TBI治疗的随机对照试验提供更多支持来实现（图4）。中国大量的TBI患者，很多中心可进行高水平监护，从而为随机对照试验和有效性对比研究提供机会。国际社会和中国应抓住这些机遇，加强现有的合作，也欢迎更多新的合作。国际合作对中国神经外科医生进一步改善TBI患者的预后和生活质量至关重要。
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