近年来，人类在征服癌症的道路上取得了辉煌的进步。在所有的恶性肿瘤治疗中，黑色素瘤治疗的进步尤为令人瞩目，特别是抗PD-1抗体在黑色素瘤治疗中所取得的成功，很可能会在未来的几年中彻底影响并改变其它多种恶性肿瘤的治疗模式。黑色素瘤，这一十年前似乎还“无药可治”的恶性肿瘤，在免疫靶向治疗和个体化靶向治疗日新月异的今天，似乎我们已经依稀看到扼住这条恶龙喉咙的一天即将到来。
免疫靶向治疗前景光明
抗PD-1单抗再续神话
年美国FDA批准了Ipilimumab(Ipi,抗CTLA4单抗)上市，这是近30年来第一个被证明能延长晚期黑色素瘤生存的药物，也初步奠定了免疫靶向治疗在晚期黑色素瘤中的地位。抗PD1单抗和Ipi的作用机制类似但有所差别，T细胞表面CTLA-4与抗原提成细胞（树突细胞）的B7配体结合，在抗原递呈阶段抑制T细胞的活化。而T细胞表面PD1与肿瘤细胞的PD-L1结合，则会导致T细胞失能而不能完成杀伤肿瘤细胞的任务。抗PD-1单克隆抗体竞争性结合PD-1，从而解除了肿瘤细胞对T细胞的抑制，从而使T细胞能够杀伤肿瘤细胞。
今年6月份在美国ASCO会议上报道了默沙东公司研发的MK-(Pembrolizumab,人源化抗PD-1单克隆单抗IgG4型)治疗晚期黑色素瘤的一项大型Ⅱ期临床研究，这是黑色素瘤史上最大宗的一项Ⅱ期临床研究。该研究共入组例患者，23%为初治患者。结果显示IPI-N组（既往未接受过Ipi治疗的）患者的ORR为40%（包括8%的完全缓解），有效患者的中位疗效持续时间未达到，有望超过2年。随后开始的Ⅲ期临床研究结果发表于柳叶刀杂志，共入组例Ipi治疗失败后的黑色素瘤患者，因提前达到研究终点，于年9月4日被美国FDA优先评审和加速药物申请认定,Pemborlizumab（Keytruda）用于治疗Ipi失败以后的晚期黑色素瘤。
今年6月份在美国ASCO会议上报道了另外一个抗PD-1的高活性药BMS-(Nivolumab，人源化抗PD-1单克隆单抗IgG4型)的Ⅰ/Ⅱ期临床研究，结果发现3mg/kg组的OR率达41%，全组患者2年及3年的OS时间分别为48%及41%。46%的有效患者在停止治疗后仍持续有效。在今年10月份的ESMO会议上又公布了Nivolumab与化疗对照的Ⅲ期研究结果，共入组例Ipi失败后的晚期患者，有效率分别为32%和11%，1年生存率分别为73%和42%（HR=0.42），因此年12月23日被美国FDA批准用于治疗晚期黑色素瘤。
免疫靶向治疗的联合有可能更获益
一项I期研究联合抗PD-1（nivolumab）单抗和抗CTLA-4单抗（Ipi），分为5个剂量组。共入组患者53例，其中初治患者55%。结果显示总体有效率为42%，完全缓解17%，接近半数患者（42%）肿瘤缩小大于80%，1年及2年的OS率为82%及75%；其中Niv1mg/kg和Ipi3mg/kg剂量组的有效率高达53%，完全缓解18%，2年的OS率为88%。亚组分析显示BRAF突变状态和肿瘤组织PD-L1表达与否与疗效不相关。联合组虽然疗效显著，但3～4级的不良反应明显升高（62%），23%的患者因为治疗副反应停药，1例患者出现治疗相关性死亡（结肠炎导致的多器官衰竭）。如何解决免疫靶向药物联合后毒副作用，仍需进一步探索。
疫苗研究终于有所突破
年的ASCO曾报道了肿瘤疫苗T-VEC（OPTiM)的初步疗效。今年更新了该项Ⅲ期研究的生存数据。T-VEC为溶瘤免疫治疗，以单纯疱疹病毒I型为载体，重组后的病毒属于缺陷病毒，对人体无害同时还能够分泌GM-CSF而增强免疫功能。研究共入组进展期黑色素患者例，按2：1随机分组T-VEC及GM-CSF治疗组，初治患者27%。T-VEC的客观有效率为26%，其中11%获得CR，而单纯GM-CSF组客观有效率仅有6%。在ITT人群中，与GM-CSF相比，T-VEC延长OS时间4.4月，且耐受良好，无3级及以上不良反应。这项研究使得T-VEC成为第一个在Ⅲ期随机对照临床研究中可延长OS时间的黑色素瘤疫苗。
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